Пищевая аллергия механизм

Пищевая аллергия

Одним из быстро развивающихся в последнее время заболеваний, имеющим связь с питанием и пищей, является пищевая аллергия. Определенные пищевые вещества, попадая в организм человека, специфическим образом влияют на его иммунную систему, вызывая непереносимость.

Механизму пищевой аллергии уделяется недостаточно внимания в популярных медицинских изданиях.

Почему возникает

Оcновная причина возникновения пищевой аллергии — попадание чужеродных молекул белка или полипептидов из пищи в кровь.

В желудке и кишечнике происходит расщепление белков. Казалось бы, существует множество факторов, способствующих полному расщеплению молекул белка до аминокислот: это и огромное число самых разнообразных ферментов, которые расщепляют белковые молекулы, в панкреатическом соке, и большое содержание таких ферментов в желудочном и кишечном соках, и даже их присутствие на кишечной стенке (так называемое кишечное пищеварение).

Но в действительности все происходит по-другому. Научно подтверждено, что молекулы белка всасываются не только в форме аминокислот, но и в другом виде – в виде пептидов, а также в полностью неизмененной форме. Как демонстрируют исследования, число белков, которые всасываются в неизмененной форме или в виде пептидов, относительно небольшое, но их воздействие огромно.

Существуют как положительное, так и отрицательное влияние этого механизма на организм.

Попадая из желудка и кишечника человека в кровь, чужеродные молекулы белка, также как и полипептиды, вызывают образование антител, способствуя укреплению иммунной системы организма.

К биологически полезным факторам можно отнести также гормональную (или другими словами биологическую) активность продуктов расщепления белковых молекул (пептидов). Организм использует ее в полезных целях – например, известно, что часть пептидов, образовавшихся в процессе пищеварения, и затем попавших в кровь, стимулирующим образом воздействует на центральную нервную систему человека.

Формы аллергии

К нежелательным последствиям всасывания в кровь человека белковых молекул в полностью неизмененной форме либо в виде полипептидов относится реакция на определенные виды продуктов питания — то, что принято называть пищевой аллергией.

Формы этого заболевания могут быть разными, но всегда неприятными и довольно болезненными:

  • отеки,
  • шелушение кожи,
  • покраснения,
  • припухлости,
  • зуд,
  • трудности с дыханием;
  • подобные нежелательные последствия употребления в пищу различных белков.

Реакцию могут вызывать самые обычные продукты – рыба, яйца, молоко, причем с каждым новым приемом в пищу аллергена организм будет все болезненнее и болезненнее реагировать на него.

Механизм пищевой аллергии

Аллергия представляет собой реакцию организма на конкретное вещество, поступающее в него, при условии повторного контакта с данным веществом. Реакция возникает вследствие индивидуальной гиперактивной чувствительности организма именно к этому веществу (аллергену).

Антитела, которые вырабатываются при всасывании в кровь чужеродных молекул (так называемых антигенов) при повторном контакте с чужеродными частицами не допускают их активации. В большинстве случаев они образуют механизм, исключающий развитие неблагоприятных последствий. Таким образом создается некий специфический иммунитет, защищающий организм человека от неблагоприятных проявлений агрессивной окружающей среды. Но в некоторых случаях при первом контакте антигена и крови образуются не обычные, а реагиновые антитела. Они содержатся не только в самой сыворотке крови, но и присутствуют на поверхности особо реактивных клеток в крови и тканях тела.

При повторном и дальнейшем контакте с антигенами реагиновые антитела образуют специфическую реакцию, которая ведет к тому, что меняется не только структура клеток, но происходит и нарушение обмена веществ в них. Клинические случаи аллергии являются следствием развития в клетках высокоактивных веществ, попадающих в кровь человека.

Причины аллергии на питание

Аллергены – это вещества, которые при попадании в кровь человека вызывают аллергическую реакцию. Пищевая аллергия является лишь одним из видов аллергии, связанной именно с приемом пищи, она возникает при попадании в кровь антигенов и аллергенов из желудочно-кишечного тракта. Непищевые аллергены могут попадать в кровь и иными способами– из легких, через кожу и т.д.

Пищевые белки (антигены) – не единственная причина аллергии на питание. Вызвать ее могут также необычные низкомолекулярные соединения, которые попадают в организм человека с пищей. Подобные соединения обладают специфическим свойством – они способны соединяться с естественными белками в организме, выступая в роли гаптенов, и образовывать чужеродные молекулы белка. Такая реакция возникает в печени – необычные для человеческого организма низкомолекулярные соединения, попадая из пищи в кровь, взаимодействуют с собственными белками органа. Образующиеся в результате несобственные (чужеродные) белки вызывают иммунный ответ, что в свою очередь часто приводят к возникновению аллергических реакций.

Необычные соединения появляются вследствие стремительно развивающегося применения химических методов в сельском хозяйстве. Многое из того, что человек употребляет в пищу, содержит самые разные и непривычные для организма низкомолекулярные соединения.

Как избежать

Самый простой и эффективный способ избежать пищевой аллергии – убрать из ежедневного рациона продукты, вызывающие аллергическую реакцию. Режим питания, исключающий попадание в кровь пищевых аллергенов, а также низкомолекулярных гаптенов, называется элиминационной диетой.

Если аллерген один и он обнаружен (им может быть, например, земляника или томаты), то стоит заменить его другим продуктом питания, обладающим сходными вкусовыми качествами, но не вызывающим болезненную реакцию, и проблема будет решена. Сложности возникают, когда таких аллергенов гораздо больше, и их исключение из суточного рациона может вызвать серьезную пищевую недостаточность. Помощь в данной ситуации может оказать только квалифицированный врач, к которому стоит обращаться также при обнаружении любого вида пищевой аллергии.

Самые распространенные продукты питания — аллергены, в которых содержатся белки, вызывающие аллергическую реакцию у взрослых — это фрукты, ягоды, а также морепродукты, молочная продукция, яйца, орехи.

Виды пищевой аллергии у детей

Но наиболее подверженная пищевой аллергии «категория» – дети, особенно малыши грудного возраста.

Система пищеварения у грудных детей еще не полностью развита, работа пищеварительных ферментов довольно слабая, соответственно, очень низкая степень иммунной защиты от чужеродных воздействий. Молоко матери – единственное питание, к которому приспособлены новорожденные младенцы. Белок этого бесценного вещества, в том числе иммуноглобулин, практически без препятствий попадает в кровь малыша, укрепляя иммунитет ребенка в целом и не причиняя никакого вредного воздействия.

1.Аллергия на заменители грудного молока.

Пищевая аллергия у грудных детей может возникнуть в случаях, когда кормящая мама теряет молоко и вынуждена применять для питания малыша различные заменители, созданные с использованием коровьего молока. Такие заменители грудного молока, попадающие в кровь, оказываются чужеродными для хрупкого организма и способны вызывать неблагоприятные аллергические последствия. Причины большинства случаев аллергических реакций у грудных детей связаны именно с использованием заменителей вместо материнского молока.

Самый щадящий способ защитить ребенка от чужеродного воздействия – не торопиться с заменителями, а найти донорское грудное молоко либо постараться восстановить собственное молокообразование. Материнское молоко – лучшее, чем может питаться малыш в самые важные первые полгода своей жизни.

2.Аллергия на грудное молоко.

Но возможны случаи возникновения аллергии и у грудных детей, питающихся исключительно молоком матери. Она возникает как следствие неполноценного (либо однообразного) питания матери или увлечения ею пищей, обогащенной большим количеством белков. Белки, поступающие в кровь женщины с едой, попадают также в молоко, а затем через пищеварительный тракт ребенка и в его кровь и способны вызвать неблагоприятные реакции аллергического характера.

С ростом ребенка и укреплением пищеварительной системы, а также развитием иммунологической системы организма проявления пищевой аллергии становятся менее частыми, но риск их возникновения у детей всегда остается большим, чем у взрослых людей в целом. Способы лечения пищевой аллергии те же – попытаться убрать из ежедневного рациона питания продукты питания, вызывающие реакцию. Но самое правильное даже в простых случаях заболевания- это консультация врача.

Чем отличается от непереносимости продуктов

Аллергию следует отличать от непереносимости продуктов пищи. Непереносимость продуктов возникает как результат малой активности определенных ферментов в организме. В качестве примера можно привести молочную непереносимость. В результате того, что лактаза недостаточно активна, расщепления лактозы молока не происходит, и как следствие, молоко не усваивается организмом.

Этими же причинами вызвана непереносимость ржаного хлеба или бобовых – пищеварительные ферменты, которые должны расщеплять рафинозу, а также стахиозу, просто отсутствуют. Различать аллергию и непереносимость продуктов – прерогатива врача.

Иммунные механизмы развития пищевой аллергии

Полученные за последние годы сведения позволили конкретизировать некоторые представления о механизмах формирования пищевой непереносимости, однако до настоящего времени механизмы формирования истинной пищевой аллергии изучены недостаточно. Сенсибилизация к пищевым аллергенам может произойти внутриутробно, в младенчестве и раннем детском возрасте, у детей и подростков или у взрослых.

Материнские аллерген-специфические IgE не проникают через плацентарный барьер, но известно, что продуцировать такие антитела плод может уже на сроке 11 нед.

Предполагают, что материнские антитела, принадлежащие к IgG, играют основную роль в передаче аллергена плоду. Эти антитела проникают через плацентарный барьер, неся в составе иммунного комплекса пищевой аллерген.

Передача аллергена плоду возможна также через амниотическую жидкость, через высокопроницаемую кожу плода, через глотательные движения плода и за счет попадания антигена в кишечник или в воздушные пути при дыхательных движениях плода.

К настоящему времени получены данные о существовании у всех новорожденных универсальной склонности к первоначальному ответу Т-лимфоцитов в сторону Th2 цитокинового профиля и синтеза интерлейкина (ИЛ)-4 и относительной недостаточности продукции интерферона-г (ИНФ-г). Сенсибилизация к пищевым аллергенам чаще развивается в младенческом возрасте как у атопиков, так и у неатопиков. Было установлено, что у неатопиков пик концентрации аллерген-специфических IgE к пищевым аллергенам обычно наблюдается в течение первого года жизни, а затем снижается, и в дальнейшем IgE к пищевым аллергенам не определяются.

У детей с атопическими болезнями титр аллерген-специфических IgE к пищевым продуктам постоянно сохраняется и растет (часто бывает очень высоким). Имеются данные о том, что наличие высокого титра аллерген-специфических IgE к куриному белку у детей раннего возраста является маркером, позволяющим предсказать развитие в дальнейшем атопического заболевания.

В основе истинных аллергических реакций на пищевые продукты лежат сенсибилизация и иммунный ответ на повторное введение пищевого аллергена.

Наиболее изучена пищевая аллергия, развивающаяся по механизмам I типа (IgE-опосредованного). Для формирования пищевой аллергии пищевой аллерген должен обладать способностью индуцировать функцию Т-хелперов и угнетать активность Т-супрессоров, что приводит к усилению продукции IgE. Кроме того, аллерген должен иметь не менее двух идентичных детерминант, отстоящих друг от друга, связывающих рецепторы на клетках-мишенях с последующим высвобождением медиаторов аллергии.

Наряду с IgE, существенное значение в механизме развития пищевой аллергии имеют антитела класса IgG4, особенно при аллергии к молоку, яйцам, рыбе.

Иногда пищевая аллергия может развиваться на некоторые пищевые добавки, особенно азокрасители (например, тартразин). В этом случае, последние выполняют роль гаптенов, и образуя комплексы с белком, например, с сывороточным альбумином, становятся полноценным антигеном, на который в организме вырабатываются антитела.

Существование антител класса IgE против тартразина было продемонстрировано в экспериментах на животных, выявлялись они и у человека при использовании РАСТ.

Возможно также развитие гиперчувствительности замедленного типа, проявляющейся в виде экземы, при употреблении пищевых продуктов, содержащих азокрасители, бензилгидроокситолуен, бутилгидроксианисол, хинин и др. В частности, установлено, что пищевые добавки могут индуцировать выработку фактора, тормозящего миграцию макрофагов, являющегося медиатором гиперчувствительности замедленного типа, что свидетелствует о развитии замедленных аллергических реакций на пищевые продукты, содержащие эти добавки.

Следует, однако, заметить, что, в двойном-слепом плацебо-контролиркемом исследовании (DBPCFCs) определяющая роль изотипов иммуноглобулинов (кроме IgE) иммунных комплексов и клеточно-опосредованных реакций в механизме реакции на пищевые продукты не была доказана с достаточной убедительностью.

Пищевая аллергия механизм

Нарушение оральной толерантности происходит у лиц с гиперчувствительностью к пищевым аллергенам. При этом могут вовлекаться разные механизмы гиперчувствительности.

Роль IgE-опосредованных реакций (I тип)

Аллергенспецифические IgE-антитела связываются с высокоаффинными рецепторами FceRI на тучных клетках и базофилах и с низкоаффинными рецепторами FccRII (CD23) на макрофагах, моноцитах, лимфоцитах, эозинофилах и тромбоцитах.

Когда пищевые аллергены проникают в слизистые оболочки и связываются с IgE-антителами на тучных клетках или базофилах, эти клетки выделяют медиаторы, вызывающие симптомы немедленной гиперчувствителыюсти: вазодилатацию, спазм гладкой мускулатуры, секрецию слизи. В течение первых 4-8 ч нейтрофилы и эозинофилы инфильтрируют место реакции и активируются, выделяя другие медиаторы (эозинофильный катионный протеин, пероксидазу, фактор, активирующий тромбоциты и др.). В течение последующих 24-48 ч развивается поздняя стадия аллергического воспаления. С каждым последующим попаданием пищевого аллергена мононуклеарные клетки секретируют гистамин-рилизинг-фактор, который в свою очередь усиливает выработку гистамина базофилами и тучными клетками.

Роль реакций клеточно-опосредованной гиперчувствительности (IV тип)

В некоторых случаях симптомы развиваются через несколько часов после употребления в пищу причинно-значимых аллергенов, при этом обнаруживают усиление пролиферации специфических лимфоцитов. Клеточно-опосредованная гиперчувствительность возникает при таких аллергических заболеваниях, как аллергический эозинофильный эзофагит и гастроэнтерит, целиакия.

Пищевая аллергия I и II типа

Наличие в сыворотке крови аллергенспецифических IgE-антител — свидетельство сенсибилизации ребенка. Однако это нельзя рассматривать как безусловный диагностический критерий пищевой аллергии. Довольно часто у пациентов выявляют латентную сенсибилизацию при отсутствии у них клинических проявлений пищевой аллергии.

При пищевой аллергии I типа, т.е. при пероральной сенсибилизации, пищевые аллергены отличаются устойчивостью к воздействию на них пищеварительных соков и ферментов. Аллергические реакции у чувствительных лиц могут быть вызваны дрожжеподобными грибами, содержащимися в таких продуктах, как кефир, сдоба, квас, йогурт, квашеная капуста, пивные дрожжи.

При пищевой аллергии II типа, так называемом пыльцевопищевом синдроме, аллергенспецифичные IgE направлены против общих перекрестно реагирующих структур, сходных у пыльцы растений и растительной пищи. Структурное сходство таких аллергенов проявляется на уровне первичных или третичных структур белка разного происхождения (пыльца, растительные продукты, латекс и др.). Пищевые растительные аллергены, вызывающие пищевую аллергию II типа, более чувствительны к действию температуры и пищеварительных ферментов. Именно поэтому при попадании в пищеварительный тракт они не вызывают сенсибилизации. Такие пищевые аллергены провоцируют аллергические реакции лишь у ранее сенсибилизированных пыльцой пациентов.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ

Для объяснения повреждающего действия составных частей пищевых продуктов принимаются во внимание 3 механизмаОшибка! Источник ссылки не найден.: Составные части пищи или продукты распада могут действовать на организм непосредственно токсично (например, при целиакии). Пищевые продукты могут действовать как антигены и индуцировать соответствующий иммунный ответ. Возникновение, отложение или устранение иммунных комплексов может быть причиной различных болезней (дерматиты, артриты и др.). Составные части продуктов могут выступать как аллергены, индуцируя образование специфических IgE-антител. При повторной экспозиции развивается IgE-зависимое воспаление.
Аллергические воспалительные реакции происходят на «барьерных» органах, прежде всего, на коже и слизистых оболочках респираторного и гастроинтестинального трактах. Слизистые оболочки имеют клинически особое значение, т.к. представляют не только эффекторный орган, но, даже больше чем кожа служат для проникновения аллергенов. Для выполнения своей основной задачи (резорбции газов, жидкостей или питательных веществ), они должны быть хорошо проницаемы, что в свою очередь делает их одновременно восприимчивыми к инвазии патогенов и аллергенов. Чтобы защитить организм от подобных опасностей, слизистые оболочки оснащены расширенной иммунной системой. Однако, сенсибилизация к пищевым аллергенам встречается значительно реже, чем сенсибилизация к ингаляционным. Основная причина этого заключается в том, что слизистая оболочка гастроинтестинального тракта представлена расширенной иммунной системой, т.к. здесь располагается около 2/3 всех

лимфоцитов организма. В обеспечении местного иммунитета кишечника участвуют специфические кишечные эпителиальные клетки, дендритные клетки, Т-лимфоциты [69, 36]. Эпителиальные клетки захватывают антиген из просвета и презентируют его на Т-клетки с использованием комплекса гистосовместимости II класса. Дендритные клетки (ДК), находящиеся в пределах собственной пластины и вокруг Пейеровых бляшек активируют дифференцировку Т-лимфоцитов и секрецию IgA, обеспечивающих местную защиту, благодаря способности неспецифически связываться с антигеном и стимулировать иммунные и неиммунные системы защиты [69,Ошибка! Источник ссылки не найден. 129]. Кроме того, кишечная стенка покрыта вязкой слизью, содержащей различные защитные субстанции (секреторный IgA), а клетки эпителия расположены плотно друг к другу. Данные защитные барьеры препятствуют прохождению пищевых аллергенов, а также внедрению опасных микроорганизмов через кишечную стенку. Все это способствует формированию оральной толерантности, возникающей после первого контакта антигена с кишечником. Предполагается, что в развитии оральной толерантности принимают участие CD4+- и СЭ8+-клетки. Особенно важна роль субпопуляции CD4+-клеток (Т-хелперы 3 типа), которые располагаются внутри Пейеровых бляшек, секретируя основной цитокин оральной толерантности — TGF-бета. Он переключает В-клетки с синтеза IgM на синтез IgA [20]. Один и тот же антиген, в зависимости от формы, может вызвать толерантность (растворимые белки) или гиперчувствительность (нерастворимые белки). Ухудшение барьерных свойств слизистой оболочки ведет к нарушению оральной толерантности, что рассматривается как патофизиологическая основа для развития пищевой аллергии, а также других хронических воспалительных заболеваний кишечника (целиакия, болезнь Крона). Исследования E. Untersmayr et al. (2005) показали, что понижение кислотности в желудке увеличивает вероятность сенсибилизации. Незрелость других барьерных компонентов (например, в ферментной системе) желудочно-кишечного тракта также способствуют развитию пищевой аллергии у детей [172].
У новорожденных детей система местного иммунитета развита слабо. Кроме того, существует возрастной дефицит ферментов, повышение проницаемости кишечно-печеночного фильтра. Поэтому, формирование оральной толерантности у детей младенческого возраста затруднено. Это способствует большей частоте развития пищевой аллергии у детей раннего возраста. Нейтрализация, опсонизация и маркирование антигена осуществляется за счет IgG [153]. Этот класс иммуноглобулинов легко проходит через плацентарный барьер, выделяется в молоко за счет диффузии, обеспечивая гуморальный иммунитет новорожденного в течение первых 3-4 месяцев [87]. В связи с этим, особенно актуально для ребенка сохранение грудного вскармливания первые 4 месяца жизни.
Считается, что с возрастом у ребенка происходит созревание ферментных систем и барьерных свойств слизистых оболочек. Это способствует формированию оральной толерантности к пищевым аллергенам и в большинстве случаев спонтанному излечению от пищевой аллергии. Считается, что развитие оральной толерантности зависит от вида аллергена: часто развивается на молоко и яйцо, реже — на рыбу и орехи.
При нарушении иммунных механизмов сенсибилизация может возникнуть в любом возрасте. Первой предпосылкой для оральной сенсибилизации на пищевые продукты является прохождение иммуногенных макромолекул через слизистую кишечника. В результате происходит образование антигенспецифических антител (IgE) и активация Th-2 лимфоцитов. Связанные с тучными клетками и базофильными гранулоцитами IgE и рецепторы Th-2 лимфоцитов служат как распознавающие антиген молекулы, которые активируют соответствующие клетки и вызывают аллергическую воспалительную реакцию. Кроме того, изучена роль дендритных клеток в развитии аллергии. Считается, что они являются потенциально самыми
антигенпрезентирующими клетками, поэтому играют ключевую роль в возникновении таких заболеваний как атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический коньюнктивит. Стимуляция (in vitro) аллергеном незрелых, генерированных из моноцитов ДК от аллергических доноров, ведет к ранней активации STAT6 (signal transducer and activator of transcription) с одновременной продукцией интерлейкина -13 (IL-13). IL-13 повышает фосфорилирование STAT6 в аутологичных Т-клетках, а также продукцию Th2-клетками цитокинов IL-4 и IL-5. После активации T- клетки индуцированная костимулированная молекула ISOS (inducible costimulatory molecule) играет последующую важную роль при регуляции ^2-эффекторных клеток [54].
Изучение молекулярных механизмов аллергии привело к созданию Джеллом и Кумбсом (Gell P.

11. Пищевая аллергия.

Пищевая аллергия – это патологические симптомы и состояния, вызываемые приемом пищевых продуктов и/или напитков, при которых доказана связь с приемом пищи провокационными тестами, улучшением состояния на фоне исключения некоторых продуктов с последующим ухудшением при их повторном введении в рацион.

Виды непереносимости пищевых продуктов:

Истинная пищевая аллергия.

Псевдоаллергическая непереносимость пищи.

Непереносимость на фоне вариантов ферментопатий.

Психогенная непереносимость пищи.

Этиопатогенез пищевой алрегии неоднороден, однако во всех случаях процесс сопровождается повышением проницаемости стенки кишечника, что приводит к чрезмерному проникновению пищевых антигенов в системный кровоток. В механизме развития пищевой аллергии всегда участвуют медиаторы, высвобождающиеся из тучных клеток желудочно-кишечного тракта. Указанные процессы приводят к развитию патологических симптомов либо со стороны желудочно-кишечного тракта, либо со стороны вторичных органов-мишеней (кожа, слизистые респираторного тракта, реже других органов и систем).

Истинная пищевая аллергия развивается по атопическому механизму, где в качестве причинно-значимого выступает пищевой антиген. Но нередко клинические проявления пищевой аллергии связаны с иными, псевдоаллергическими механизмами.

Псевдоаллергия – это патологический процесс, клинически схожий с аллергией, но не имеющий в своём развитии иммунологической стадии. Синонимы – неспецифическая аллергическая реакция, анафилактоидная реакция. Следующие две стадии, а именно: патохимическая (в которой происходит образование и освобождение медиаторов) и патофизиологическая (в которой реализуется клиническая симптоматика) при истинной аллергии и псевдоаллергии совпадают.

Следует отличать псевдоаллергию от сходных клинических проявлений, развивающихся по другим механизмам. Совпадение клинических симптомов бывает обусловлено одними и те же медиаторами в патохимической стадии, которые высвобождаются при истинной и псевдоаллергии. Существуют также реакции, при которых отсутствует патохимическая стадия. Так, например, при дефиците лактазы в кишечном соке люди не переносят молока. При этом наблюдаемая диарея может быть проявлением как истинной, так и псевдоаллергии. Но механизм указанной патологии связан с нарушением расщепления лактозы, которая сбраживается с образованием молочной, уксусной и других кислот, что сдвигает pН кишечного содержимого в кислую сторону, приводит к скоплению воды, раздражению слизистой кишечника, усилению перистальтики и диарее. Эта патология не относится к группе истинной или псевдоаллергии, а относится к энзимопатиям.

Псевдоаллергии наиболее часто встречаются при пищевой и лекарственной непереносимости. Очень многие лекарственные препараты (рентгенконтрастные вещества, анальгетики, плазмозаменители и др.) чаще вызывают развитие псевдоаллергии, чем истинной аллергии. Частота псевдоаллергии на лекарства зависит от вида препарата, пути его введения в организм и варьирует по данным разных авторов от 0,01% до 30%. При пищевой непереносимости на один случай истинной аллергии приходится 7-8 случаев псевдоаллергии. Причиной могут быть не только сами пищевые продукты, но и многочисленные химические вещества, добавляемые к продуктам (красители, консерванты, антиокислители и др.).

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: